Co je to AMPK (AMP- aktivovaná protein kináza)?

AMP-aktivovaná protein kinasa (AMPK) je hlavním regulátorem buněčné a celotělní homeostázy energie. Jedná se o energetický senzor, která koordinuje metabolické dráhy, především metabolismus lipidů a sacharidů.

Je nyní známo, že farmakologická aktivace AMPK zlepšuje homeostázu glukózy v krvi, lipidový profil a krevní tlak u hlodavců odolných vůči inzulínu. 

Obezita, diabetes a AMPK

Aktivace AMPK skutečně napodobuje příznivé účinky fyzické aktivity nebo omezení kalorií omezujících kalorií působením na více buněčných cílů. Dále se prokázalo, že AMPK je jedním z pravděpodobných hlavních cílů léků proti diabetu, včetně biguanidů (metformin) a thiazolidindionů, stejně jako adipokinů senzibilizujících na inzulín (např. Adiponektin)

Aktivátory AMPK jsou potenciálními novými terapeutickými činidly pro léčbu diabetu typu 2 napodobením příznivých účinků fyzické aktivity a omezením kalorií.

Mechanismus působení AMPK

AMPK je klíčový enzym v regulaci metabolizmu a působí jako „senzor“ energetických změn v buňce. Komplex je citlivý na změnu poměru AMP : ATP, kdy při nárůstu AMP dochází k jeho aktivaci. Poměr AMP : ATP stoupá při různých formách buněčného stresu (hypoxie, nedostatek glukózy) nebo po aktivaci procesů vyžadujících velké množství ATP

Jako senzor stresu kontroluje AMPK oxidaci mastných kyselin, transport a vstup glukózy do buněk, glukoneogenezi a další metabolické dráhy ve tkáních, jako je játra, skeletální sval a tuk, včetně centrální regulace příjmu potravy a výdeje energie v hypothalamu. Regulace AMPK na celotělové úrovni je koordinována řadou hormonů (adipokinů) sekretovaných tukových tkání. Jedním z hlavních adipokinů spojených s působením AMPK je leptin, jehož účinky jsou spojeny jak s naprogramováním metabolismu organismu v perinatálním období, tak s významnými regulacemi metabolismu v dospělosti.

AMPK je podřízená komponenta proteinových kaskád a k její aktivaci dochází fosforylací Thr-172 na katalytické α podjednotce nadřazenými AMPK kinázami (AMPKK). Mezi známé nadřazené kinázy, které fosforylují AMPK patří tumor supresorová kináza (LKB1) 13 a Ca2+/kalmodulin dependentní kináza kináza (CaMKK)

Zvýšená hladina AMP a jeho vazba na komplex podporuje fosforylaci a také inhibuje defosforylaci AMPK. Naproti tomu při vysoké hladině ATP dochází k inhibici AMPK (Hardie et al. 2003). Vazba AMP zvyšuje aktivitu enzymu AMPK zhruba pětkrát, zatímco fosforylace až stokrát (Towler and Hardie 2007). Aktivovaná AMPK fosforyluje další enzymy kaskády, které aktivují dráhy produkující ATP a naopak inhibují dráhy, které ATP spotřebovávají (Carling et al. 2008). Za deaktivaci AMPK způsobenou defosforylací Thr-172 je zodpovědná proteinová fosfatáza 2Cα (PP2Cα) (Davies et al. 1995). 

Hormonální regulace AMPK

Enzym AMPK je koordinovaně regulován na celotělní úrovni velkým množstvím hormonů a cytokinů sekretovaných odlišnými tkáněmi jako je tuk, kosterní sval, střevo a pankreas. 

K těm nejdůležitějším látkám patří tzv. adipokiny, hormony vylučované adipocyty, leptin, adiponektin, rezistin a inzulín, sekretovaný β buňkami pankreatu. Vliv na aktivitu AMPK mají také cytokiny interleukin-6 (IL-6), tumor nekrotizující factor α (TNFα) a hormon ghrelin.
Leptin ve svalu stimuluje aktivitu AMPK. Aktivace AMPK vede k inhibici syntázy mastných kyselin (FAS) a stimulaci vstupu glukózy do buněk a oxidaci mastných kyselin

Leptin

Leptin stimuluje oxidaci mastných kyselin a vstup glukózy do buňky i v játrech a v pankreatu a tak působí proti hromadění lipidů v těchto orgánech. V hypothalamu má však leptin opačnou funkci a to inhibici AMPK, která je nezbytná pro účinek leptinu na snížení příjmu potravy. Leptin s AMPK tak tvoří systém zpětné vazby mezi mozkem a periferními tkáněmi. Adiponektin aktivuje AMPK v játrech a ve svalu, což má za následek stimulaci oxidace mastných kyselin a zvýšený příjem glukózy, vedoucí ke zlepšení citlivosti k inzulínu.

Adiponektin

Na rozdíl od leptinu, adiponektin v hypothalamu AMPK aktivuje a tím stimuluje příjem potravy. V hypothalamu má tak adiponektin opačnou funkci než leptin. 

Sekrece inzulínu v β buňkách pankreatu je ovlivňována hladinou glukózy. Pokud je hladina glukózy vysoká, zvyšuje se i hladina ATP, čímž klesá aktivita AMPK a dochází k sekreci izulínu. 

Ghrelin

Hormon ghrelin, vylučovaný převážně v žaludku, je díky aktivaci AMPK v hypothalamu řazen mezi látky vyvolávající chuť k jídlu. 
V srdečním svalu dochází díky ghrelinu k aktivaci AMPK. Naopak v játrech a tukové tkáni dochází díky ghrelinu k inhibici aktivity AMPK. Z tohoto důvodu dochází ke zvýšení glukoneogenzi a syntézy tuků. V kosterním svalu nebyl pozorován žádný efekt na aktivitu AMPK. 

Endokanabinoidy

Podobné důsledky spojené s aktivací či inhibicí AMPK vykazuje i působení endokanabinoidů. 

Zánětlivé cytokiny

Mezi fyziologicky aktivní látky ovlivňující aktivitu AMPK patří i prozánětlivé cytokiny IL-6 a TNF-α.
IL-6 zvyšuje fosforylaci AMPK v tukových tkáních adipocytech a myocytech. Zvýšená hladina TNF-α potlačuje aktivitu AMPK ve svalu. 

Napodobení benefitů kalorické restrikce s pomocí AMPK

Nadměrný příjem kalorií zvyšuje riziko vzniku chronických onemocnění, jako je obezita, metabolický syndrom, chronický systémový zánět, kardiovaskulární příhody a předčasná úmrtnost. Naopak omezení kalorií zlepšuje glukózovou toleranci a inzulínový účinek a snižuje mortalitu spojenou s diabetem 2. typu a kardiovaskulárními chorobami.

Vzhledem k tomu, že v moderní společnosti je obtížné udržet dlouhodobé omezování kalorií, dochází k rostoucímu zájmu o vývoj farmakologických činidel, které působí jako napodobení sníženého příjmu kalorií.

Mezi ně patří některé polyfenoly pocházející z rostlin, jako je resveratrol (který je obsažen v hroznech, arašídech a v několika dalších rostlinách), nebo pycnogenol (výtažek z kůry borovice přímořské).

Tyto polyfenoly byli nejprve pozorovány při napodobování účinků omezení kalorií u nižších eukaryot.

Dále bylo zjištěno že resveratrol zabraňuje škodlivým účinkům vysoko kalorického příjmu na rezistenci na inzulín a metabolický syndrom u hlodavců.

Resveratrol byl popsán jako silný aktivátor NAD (+) - dependentních sirtuinů včetně SIRT1, jednoho ze sedmi savčích sirtuinových genů. Nedávné poznatky však naznačují, že resveratrol není přímým aktivátorem SIRT1. 
Resveratrol, podobně jako ostatní polyfenoly, nejprve aktivuje AMPK. Akutní aktivace AMPK pomocí resveratrolu se zdá být nezávislá na SIRT1, ale pravděpodobněji pomocí změn v poměru AMP / ATP, neboť resveratrol inhibuje mitochondriální ATPázu.

Navíc resveratrol zvýšil poměr NAD (+) / NADH způsobem závislým na AMPK, což může vysvětlovat, jak může nepřímo aktivovat SIRT1. 
Protože aktivace SIRT1 zvyšuje citlivost jaterního inzulínu, snižuje celkovou energetickou náročnost, podporuje adaptaci sekrece inzulínu během vývoje inzulinové rezistencem a koordinuje mobilizaci a využití lipidů. 

Bylo navrženo, že SIRT1 podporuje stimulaci AMPK prostřednictvím přímé deacetylace a aktivace LKB1. Polyfenoly jako resveratrol a jiné polyfenoly jsou nyní považovány za sloučeniny s potenciálním velkým dopadem na zlepšení nebo zabránění metabolickým poruchám spojeným se západním životním stylem aktivací komplementárních senzorů SIRT1 a AMPK . Proto bylo nedávno prokázáno, že AMPK působí jako primární počáteční senzor pro adaptace vyvolané hladověním v kosterním svalu a že signalizace SIRT1 v dolním směru je z větší části závislá na aktivaci AMPK. 

AMPK a endoteliální dysfunkce

Dysfunkce endoteliálních buněk, která se projevuje zhoršenou vaskulární relaxací nebo zvýšením cirkulujících adhezních molekul vaskulárních buněk, je přítomna u pacientů s diabetem typu 2 a předpokládá se, že je jednou ze složek zánětlivého procesu, který iniciuje aterogenezi.

Na základě studií používajících geneticky modifikované myši je produkce NO prostřednictvím eNOS rozhodující pro regulaci vaskulárního tónu. 

Je zajímavé, že AMPK zvyšuje aktivitu eNOS přímou fosforylací a podporou jeho spojení s proteinem tepelného šoku (heat shock protein - HSP), což vede k produkci NO v endotelu.

Proto tedy aktivace AMPK v reakci na hypoxii nebo metabolický stres může vyvolat vazorelaxaci velkých cév, čímž podporuje tok krve. 

Podobně kyselina α-lipoová zlepšuje vaskulární dysfunkci normalizací hladin triglyceridů a peroxidu lipidů a NO syntézy v endotelových buňkách z obézních krys aktivací AMPK. 

Další aktivátor adiponektin vykazuje silné anti-aterosklerotické účinky a potlačuje proliferaci endotelových buněk prostřednictvím aktivace AMPK.

Přírodní metody aktivace AMPK

Při problémech se zvýšenou tělesnou hmotností a obezitou, je žádoucí aktivovat AMPK v játrech, tucích a svalových buňkách a zabránit tomu, aby se AMPK aktivovalo v hypotalamu.

Několik přírodních způsobů, jak zvýšit AMPK v těchto oblastech :

Cvičení: Při cvičení se vyčerpává energii ve formě ATP. Výsledkem je nedostatek energie a zvýšený poměr AMP, který pak stimuluje AMPK. Krátkodobé vysoce intenzivní cvičení může účinně aktivovat AMPK. 

Omezení kalorií: Omezení příjmu kalorií má několik příznivých účinků např.proti stárnutí a cukrovce. Tyto účinky většinou zprostředkovává právě AMPK. Nadměrný nasycený tuk a vysoké hladiny glukózy a aminokyselin (zejména aminokyselin s rozvětveným řetězcem BCAA) inhibují AMPK.

Snížení zánětu: Prozánětlivé cytokiny inhibují AMPK, zatímco protizánětlivé cytokiny AMPK stimulují- Snížená aktivita AMPK byla spojena se zvýšeným zánětem orgánových tukových tkání a rezistencí na inzulín u těžce obézních jedinců.

Přírodní látky, které aktivují AMPK

Tyto přírodní prostředky aktivují AMPK v játrech, tukové tkáni a svalovině a mohou mít tak přínos pro metabolický syndrom a diabetes typu 2. Jedná se například o :

Anthocyaniny (sloučenina obsažená v borůvkách, extraktu z kůry borovice a extraktu z hroznů)

• Curcumin (sloučenina nalezená v kurkuma)
• EGCG (ze zeleného čaje)
• Genistein (nalezený v sóji a mnoha dalších rostlinách)
• Quercetin z mnoha rostlin včetně zrn, ovoce a zeleniny
• Resveratrol
• A-lipoová kyselina
• Jablečný ocet
• Astragalus
• Baicalin
• Hořký meloun (Cucurbitane)
• Karnitin
• Skořice
• CoQ10
• Kreatin
• Danshen (Salvia Miltiorrhiza)
• Extra panenský olivový olej
• Rybí tuk
• Gynostemma
• Nikotin (ovlivňuje AMPK v tukových buňkách)
• Červená kvasnicová rýže

Aspirin: Salicylát přímo aktivuje AMPK. Aspirin snižuje hladiny TG a cirkulujících mastných kyselin u obézních pacientů s diabetem 2. typu. Zvyšuje tuhnutí tuků u zdravých lidí v průběhu půstu, což může být způsobeno přímým účinkem aspirinu na aktivaci AMPK.

Kanabinoidy: nalezené v konopné rostlině, kanabinoidy podporují aktivitu AMPK, která vede ke zvýšené chuti k jídlu. Nicméně tyto sloučeniny mají tendenci snížit AMPK v játrech a tukových buňkách.

Ketony: Ketony se produkují, když tělo vstoupí do stavu ketózy; to je stav, ve kterém tělo spaluje tuku na palivo, namísto glukózy.

Přírodní látky, které inhibují hypotalamický AMPK

Kyselina lipoová: inhibuje AMPK v hypotalamu, ale zvyšuje ho v játrech, tuku a svalech.

Nikotin: Úbytek hmotnosti indukovaný nikotinem je spojen s inaktivací AMPK v hypotalamu.

Quercetin: Stejně jako kyselina lipoová, zvyšuje AMPK v játrech, tuku a svalu a inhibuje to v hypotalamu.

Důležitost výzkumu AMPK u diabetu a obezity

S ohledem na klíčovou roli AMPK ve zprostředkování centrální regulace leptinu v hypothalamu a metabolických účinků leptinu ve svalu je další zkoumání s cílem rozšířit poznání v této oblasti nezbytné