Vitamin K2 indukuje apoptózu související s mitochondriemi v buňkách karcinomu močového měchýře u myší

Vitamin K2 indukuje apoptózu související s mitochondriemi v buňkách karcinomu močového měchýře pomocí signálů RAP a JNK / p38 MAPK signálních cest u myší.

Datum publikace : 2016

Autoři studie : Fengsen Duan,1 Yuejin Yu,2 Rijian Guan,2 Zhiliang Xu,1 Huageng Liang,2,* and Ling Hong1,* Yi-Hsien Hsieh

Úvod

Rakovina močového měchýře je jedním z nejběžnějších karcinomů a řadí se na deváté místo celosvětového výskytu rakoviny. Více než 12 milionů nových případů vzniká každý rok na celém světě. Konkrétně, rakovina močového měchýře představuje přibližně 180 000 nových diagnóz rakoviny a více než 50 000 úmrtí ročně ve Spojených státech a evropských zemích. K léčbě rakoviny lidského močového měchýře se běžně používají tradiční a současné metody, jako je radikální cystektomie, chemoterapie, radioterapie, souběžná chemoterapie a radoterapie, kombinace radikální cystektomie a chemoterapie a imunoterapie. Tyto terapie se však obvykle setkávají s řadou nepříznivých účinků, jako jsou vzdálené metastázy, lokální recidiva, toxicita pro zdraví, nízké přežití pacientů a efektivita nákladů. Na základě výše uvedeného vedlejšího účinku a špatné kvality života jsou pro léčbu karcinomu močového měchýře naléhavě vyžadovány nové léky.

Vitamin K je jedním z vitamínů rozpustných v tucích, které jsou nepostradatelné pro lidské zdraví a přítomné v mnoha různých druzích potravin. Obvykle se vitamín K vyskytuje ve třech formách, mezi které patří například phyllochinon (vitamin k1), menachinon (vitamin K2) a menadion (vitamin K3). Většina výzkumu vitaminu K se věnovala jeho úloze kritického faktoru koagulace krve, kofaktoru kostního metabolismu a prevence kardiovaskulární kalcifikace. V posledních letech rostoucí počet studií ukázal, že vitamin K vykazuje pozoruhodné antiproliferační účinky na rakovinné buňky.

Předchozí studie zjistily, že vitamín K2 je produkován rozsáhlou řadou bakterií a původně izolován z rozemleté rybí moučky jako produkt mikrobiální syntézy. Nedávné studie naznačily, že vitamín K2 může být skutečně produkován zvířaty a lidmi prostřednictvím přeměny jiných forem vitamínu K.
Menachinon 4 (MK-4, jedna z forem vitaminu K2) byla syntetizována geranylgeranyltransferázou, u lidí pomocí přeměny z phylloquinonu (Vitamin K1) a menadionu (Vitamin K3).

Dosavadní studie ukázaly, že vitamín K2 může vykazovat protinádorovou aktivitu v různých rakovinných buněčných liniích, včetně leukemie, rakoviny plic, rakoviny vaječníků, rakoviny prostaty a heptocelulární rakoviny. Ačkoli některé studie ukázaly, že vitamin K2 vykazuje protinádorový účinek především blokováním buněčného cyklu ve fázi G1 a vyvoláním apoptózy zprostředkované kaspázou 3, detailní mechanismus protinádorového účinku vitaminu K2 zůstává nejasný. V této studii byla prokázána apoptóza indukovaná vitaminem K2 v buňkách lidského karcinomu močového měchýře pomocí produkce reaktivních druhů kyslíku (ROS), které následně zprostředkovaly MAPK a mitochondriální dráhy. Kromě toho, protože vitamin K2 je u člověka všudypřítomný a bez nežádoucích účinků pro klinickou léčbu, byla aplikována léčba vitaminu K2 nahým myším, které nesou rakovinné buňky lidského močového měchýře, a ukázaly, že vitamin K2 dostatečně indukoval apoptózu buněk rakoviny močového měchýře in vivo. Tato studie poprvé použila vitamín K2 k léčbě buněk rakoviny močového měchýře a ukázala podrobný mechanismus protinádorové aktivity vitaminu K2, který poskytuje základ teorie pro léčbu rakoviny močového měchýře.

Shrnutí

V této studii byl protinádorový účinek vitaminu K2 na buňky lidského karcinomu močového měchýře poprvé demonstrován a příslušný mechanismus byl objasněn. Vitamin K2 indukuje apoptózu související s mitochondriemi v buňkách rakoviny lidského močového měchýře cestami ROS-JNK / p38, což objasňuje důvod, proč má vitamin K2 protinádorovou aktivitu v nádorových buňkách močového měchýře.

Je všeobecně známo, že vitamin K2 je úzce spojen se zlepšením lidského zdraví, včetně funkcí jako kofaktoru koagulace krve, kostního metabolismu a snižuje arteriální depozici vápníku, čímž chrání před cévní kalcifikaci. Kromě těchto funkcí je zajímavé, že vitamín K2 také působí v různých rakovinných buňkách silnou protinádorovou aktivitou. Souhrnné studie dokládají, že vitamín K2 indukuje potlačení růstu a apoptózu u různých rakovinných buněk, včetně karcinomů plic, akutní myeloidní leukémie, buněk rakoviny vaječníků, buněk rakoviny prostaty a buněk HCC. V souladu s předchozími studiemi bylo ve výsledcích této studie uvedeno, že vitamín K2 vykazuje protinádorovou aktivitu v buňkách rakoviny močového měchýře, včetně inhibice buněčného růstu snížením životaschopnosti buněk a spouštění buněčné apoptózy štěpením DNA, aktivaci kaspázy-3 a štěpením PARP. 

Rostoucí počet studií ukazuje, že mitochondrie hrají klíčovou roli při regulaci apoptotických signálních cest. V tomto ohledu může být zaměření na mitochondrie novou protirakovinnovou strategií. Jak je ukázáno z předchozích studií, mechanismus apoptózy zprostředkované mitochondriemi závisí hlavně na dysfunkci mitochondrií včetně ztráty membránového potenciálu mitochondrií a na apoptotických faktorech, jako je cytochrom C, AIF a smac, uvolňování do cytosolu, které následně aktivuje kaskádu kaspáz. Je zajímavé, že v této studii byl zaznamenán pozoruhodný kolaps potenciálu mitochondriální membrány u T24 buněk ošetřených vitaminem K2 a cytochrom C, který byl následně uvolněn z mitochondrií do cytosolu. Tyto výsledky naznačují, že vitamin K2 indukuje apoptózu související s mitochondriemi v buňkách T24 lidského karcinomu močového měchýře. 

Nedávné studie naznačily, že Bcl-2 rodiny proteinů jsou zodpovědné za dysfunkci mitochondrií . Nad-regulace Bax, Bak a Puma (proapoptotické proteiny rodiny Bcl-2) v důsledku buněčného stresu může přímo nebo nepřímo způsobit kolaps membránového potenciálu v mitochondriích. Satoki a kol. nedávno publikoval výsledky, že vitamín K2 indukuje vyšší produkci Bax a Bak, což vede ke ztrátě membránového potenciálu mitochondrií v buňkách Hela. 

MAPK jsou jedním ze senzorů v reakci na extracelulární stimuly a zprostředkovávají buněčné signály. ERK je obvykle spojena s proliferací a růstem buněk. Naproti tomu JNK a p38 jsou indukovány buněčným stresem a úzce souvisí s buněčnou smrtí. Pro objasnění přesného mechanismu zahrnujícího apoptózu indukovanou vitaminem K2 v buňkách lidského karcinomu močového měchýře byl zkoumán účinek vitaminu K2 na aktivaci MAPK. Výsledky studie ukázaly, že vitamín K2 indukuje aktivaci JNK a p38 v buňkách T24 karcinomu močového měchýře. 

Studie in vivo zkoumala vliv vitaminu K2 na růst buněk rakoviny močového měchýře. Jak ukázaly výsledky, vitamín K2 skutečně inhibuje růst nádorů u nahých myší xenograftu. Navíc bylo zjištěno, že inhibice růstu nádoru je způsobena především díky apoptotóze buněk vyvolaných vitaminem K2. Tyto výsledky ukazují, že vitamin K2 je schopen indukovat apoptózu v buňkách karcinomu močového měchýře in vivo. Vzhledem k obavám o perorální vstřebatelnosti vitamínu K2 byla v této studii použita metoda přímé injekce vitaminu K2 na nádor. Je zajímavé, že léčba přímou injekcí vitaminu K2 do nádorů se ukázala být v této studii vysoce účinnou metodou zabíjení nádorových buněk močového měchýře in vivo u myší, což může poskytnout nový pohled na klinický výzkum.

Na závěr výsledky studie ukázaly, že vitamin K2 byl schopen indukovat apoptózu související s mitochondriemi v buňkách karcinomu močového měchýře prostřednictvím signálních cest ROS-JNK / p38 MAPK, což naznačuje detailní mechanismus protinádorové aktivity vitaminu K2 v buňkách  karcinomu močového měchýře. Vzhledem k silnému apoptotickému účinku na buňky karcinomu močového měchýře, ale nikoli na normální buňky, se vitamin K2 může stát slibným protinádorovým činidlem, který v budoucnu najde uplatnění v léčbě rakovinu močového měchýře.

Zdroj studie : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5003392